Als enige erfgenaam van zijn achterneef stadhouder Willem III, die in 1702 overleed, erfde hij de titel Prins van Oranje. Echter, direct na het openvallen van het testament, maakten ook de Fransman Frans Lodewijk van Bourbon-Conti en Willems neef Frederik I van Pruisen aanspraak op de titel Prins van Oranje. De Staten van Holland besloten Johan Willem Friso niet tot stadhouder aan te stellen. Ze hadden opnieuw geen trek in een stadhouder die alle macht aan zich trok. Dat leidde tot het Tweede stadhouderloze Tijdperk (1702-1747). In 1711 was er een bespreking van de erfeniskwestie in Den Haag. Op weg daarheen verdronk Johan Willem Friso toen hij met zijn koets bij Moerdijk het water overstak. Hij liet een dochter na; zijn zoon Willem IV werd pas na zijn dood geboren.